3D-Druck eines Titan-Gittergerüsts erleichtert die Osteogenese bei Unterkiefersegmentdefekten

npj Regenerative Medicine Band 8, Artikelnummer: 38 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Knochenverschmelzung defekter gebrochener Enden ist die Grundlage für die funktionelle Rekonstruktion kritischer segmentaler Knochendefekte im Oberkiefer und Gesichtsbereich. Mit den derzeit verfügbaren Behandlungsmethoden lässt sich dieses Ziel jedoch nicht ohne weiteres erreichen. Daher zielte diese Studie darauf ab, 3D-Druck-Gittergerüste aus Titan herzustellen, die über ausreichende Poren und grundlegende biomechanische Festigkeit verfügen, um die Osteogenese zu erleichtern und eine Knochenfusion bei segmentalen Knochendefekten des Unterkiefers zu erreichen. Die klinische Studie wurde am 28. März 2019 von der medizinischen Ethikkommission des chinesischen PLA General Hospital genehmigt und überwacht (Peking, China, Genehmigungsnummer S2019–065–01) und in der Registrierungsplattform für klinische Studien registriert (Registrierungsnummer: ChiCTR2300072209). Titangittergerüste wurden durch selektives Laserschmelzen hergestellt und bei 20 Beagle-Hunden mit Unterkiefersegmentdefekten implantiert. Die Hälfte der Tiere wurde mit autologen Knochenspänen und in die Gerüste eingearbeiteten Knochensubstanzen behandelt; Bei den übrigen Tieren wurde keine zusätzliche Füllung verwendet. Nach 18-monatiger Beobachtung ergaben radiologische Scans und histologische Analysen an Hundemodellen, dass die Poren des regenerierten Knochens mit Titangittergerüsten gefüllt waren und gebrochene Knochenenden integriert waren. Darüber hinaus wurden drei Patienten mit ähnlichen Titan-Gittergerüstimplantaten bei Unterkiefersegmentdefekten behandelt; Es wurden keine mechanischen Komplikationen beobachtet und eine ähnliche Knochenregeneration wurde bei den rekonstruierten Unterkiefern der Patienten in der Klinik beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten, dass der 3D-Druck von Titangittergerüsten mit ausreichenden Poren und grundlegender biomechanischer Festigkeit die Knochenregeneration bei großsegmentigen Unterkieferknochendefekten erleichtern könnte.

Die Rekonstruktion segmentaler Knochendefekte im Kiefer- und Gesichtsbereich nach einem Tumor, Trauma oder einer Infektion bleibt eine große Herausforderung für Kliniker, insbesondere bei kritischen segmentalen Knochendefekten. Ungefähr 2,2 Millionen Patienten leiden an Knochendefekten im Zusammenhang mit Orthopädie, Neurochirurgie oder Zahnheilkunde1. Zur Behandlung solcher klinischen Zustände wurden verschiedene Strategien eingesetzt, darunter Distraktionsosteogenese, allogene Knochentransplantation, autologe Knochentransplantation und Implantate aus heterogenem Material. Allerdings schränken zusätzliche chirurgische Traumata, unzureichende Spenderressourcen und verschiedene Komplikationen die klinische Anwendung der genannten Methoden ein. Jüngste Entwicklungen im interdisziplinären Bereich des Tissue Engineering konzentrieren sich auf die Wiederherstellung oder Aufrechterhaltung der Gewebefunktion mithilfe von Gerüsten, bioaktiven Substanzen und/oder Zellen oder Geweben mit Regenerationspotenzial2. Tissue-Engineering-Strategien wurden in den Bereichen Kunststoff3, Orthopädie4 und Kiefer- und Gesichtschirurgie5 eingesetzt. Traditionelle Tissue-Engineering-Verfahren zur Gewebeimplantation basieren auf Ex-vivo-Gerüsten in Kombination mit Zellen und Biomolekülen2. Beim In-situ-Tissue-Engineering, einem weiteren Ansatz zur Regeneration geschädigten Gewebes, wird Gewebe im Volumenraum seines vorgesehenen Funktionsortes regeneriert und so das angeborene Regenerationspotenzial des Körpers genutzt. Im Vergleich zum herkömmlichen Ex-vivo-Tissue-Engineering können beim In-situ-Tissue-Engineering die Gewinnung von Samenstammzellen und die Etablierung komplexer Zellkulturbedingungen entfallen. Daher können In-situ-Ansätze besser in einen klinischen Kontext übertragen werden als Ex-vivo-Tissue-Engineering-Ansätze6, insbesondere im Bereich der Knochentransplantation für die Orthopädie7 oder für maxillofaziale Anwendungen8,9.

Basierend auf unseren früheren Erkenntnissen10,11,12 haben wir versucht, mithilfe eines 3D-Gerüsts ein in situ durch Gewebezüchtung hergestelltes Konstrukt an der Defektregion herzustellen, mit doppelten Effekten günstiger mechanischer Eigenschaften, um Ermüdungserscheinungen zu widerstehen und ausreichend Zwischenraum für die Vaskularisierung zu schaffen13 (Abb. 1). ). Die Entwicklung des 3D-Drucks hat die Herstellung von Gerüsten mit ausreichender Porosität ermöglicht14,15. Mehrere Forscher haben die biomechanischen und biokompatiblen Eigenschaften von 3D-Druckgerüsten mittels Finite-Elemente-Analyse (FEA), biomechanischen Tests und In-vitro-Experimenten analysiert16,17,18,19,20. Nachdem einer 83-jährigen Patientin im Jahr 2011 eine spezielle Kieferprothese aus Titan implantiert wurde, die mit der Technik des selektiven Laserschmelzens (SLM) hergestellt wurde, wurde in einer Reihe klinischer Studien versucht, den Unterkieferdefekt mithilfe von 3D-Druckprothesen zu rekonstruieren17,18,19,20 ,21. Darüber hinaus haben In-vivo-Experimente und klinische Studien aus orthopädischen Studien über das Einwachsen von Knochen in die Poren von porösen 3D-Druckstrukturen22 oder Netzgerüsten23 berichtet. Die kontinuierliche Knochenfusion aus gebrochenen Knochenenden wurde in diesen Studien jedoch nicht untersucht, was für die spätere Platzierung von Zahnimplantaten in der Zahnheilkunde von entscheidender Bedeutung ist. Deshalb haben wir in Tierversuchen und klinischen Studien versucht, eine kontinuierliche Knochenfusion aus gebrochenen Knochenenden durch 3D-Druck von Ti-Gittergerüsten zu erreichen.

Kritischer segmentaler Knochendefekt, der durch eine Stahlbetonstruktur rekonstruiert wurde, die aus einem 3D-Druck-Gittergerüst + Knochensubstanzen besteht. Ein chirurgischer Eingriff zum Einsetzen eines Zahnimplantats kann durchgeführt werden, nachdem regenerierter neuer Knochen die Porosität des Gerüsts durchdrungen hat, und schließlich wurde der Zweck der Wiederherstellung der okklusalen Funktion erkannt.

Die Porosität der Ti-Gittergerüste für den Tierversuch in Gruppe 1 und Gruppe 2 betrug 92,76 (2,77) % bzw. 92,17 (2,39) %. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Das Gerüst hatte eine interne 3D-Gradientenstruktur mit Porengrößen, die von 3 mm am unteren Rand bis 5 mm am oberen Rand des Gerüsts variierten. Der Durchmesser der Trabekel variierte von 0,3 am oberen Rand bis 0,5 mm am unteren Rand des Gerüsts. Die Ergebnisse der FEA-Berechnung zeigten, dass die maximale von Mises-Spannung im Gerüst für den Tierversuch 537,32 MPa betrug und sich im oberen Bereich des Gerüsts konzentrierte (Abb. 2a). Darüber hinaus betrugen die maximalen Von-Mises-Spannungswerte im Gerüst für die Fälle 1–3 79,375, 27,571 bzw. 391,13 MPa (Abb. 2b–d). Die von Mises-Spannungswerte der Gerüste für Tierversuche und klinische Studien lagen alle unter der Streckgrenze von Titan (897 MPa). Diese Ergebnisse zeigten, dass die mechanischen Eigenschaften der optimierten 3D-Gittergerüste grundlegende biomechanische Anforderungen erfüllen könnten.

a Von Mises Belastungen von Gerüsten in Tierversuchen. b Von Mises-Spannungen von Gerüsten im Fall 1. c Von Mises-Spannungen von Gerüsten im Fall 2. d Von Mises-Spannungen von Gerüsten im Fall 3.

In einem Tierversuch untersuchten wir mithilfe radiologischer Scans und histologischer Analysen, ob eine Knochenfusion aus gebrochenen Knochenenden erreicht werden konnte. Von den 20 Tieren wurden drei Beagle-Hunde (darunter einer in Gruppe 2 und zwei in Gruppe 1) aufgrund einer Anästhesie oder eines Gerüstbruchs aufgrund unerwarteter Überlastung beim Beißen (z. B. Metallkäfig) von dieser Studie ausgeschlossen.

Bei drei Tieren in Gruppe 1 und zwei Tieren in Gruppe 2 wurde eine intraorale Gerüstexposition beobachtet. Die aus der Computertomographie (CT) erhaltenen Daten zeigten, dass es in Gruppe 1 kein offensichtliches Gerüstfragment oder keine offensichtliche Verschiebung und einige Hyperintensitätsmerkmale innerhalb des Gerüsts gab, was darauf hindeutet Bildung mineralisierter Knocheninseln. Im Gegensatz dazu wurde im Gerüst eine kontinuierliche Hyperintensität beobachtet. 18 Monate nach der Gerüstimplantation wurden in beiden Gruppen kontinuierliche Abschnitte mineralisierten Gewebes beobachtet. Allerdings war das Volumen des regenerierten Knochengewebes in Gruppe 2 größer als in Gruppe 1. Der Bereich der Osteogenese in Gruppe 1 konzentrierte sich hauptsächlich auf der oberen Seite des Gerüsts (ergänzende Abbildung 2). Die Ergebnisse der Positronenemissionstomographie (PET)/CT zeigten eine anhaltende Stoffwechselaktivität im Gerüst der beiden Gruppen 18 Monate nach der Implantation, was auf die Persistenz osteogener Knochen und eine ausreichende Gefäßversorgung hinweist (ergänzende Abbildung 3).

Die Tiere wurden für Mikro-CT-Scans getötet und die Knochenarchitektur 18 Monate nach der Gerüstimplantation analysiert. Diese Analyse zeigte ein kontinuierliches Wachstum der Trabekelstruktur in den Gerüstporen. Im Allgemeinen waren die meisten Gerüste in Gruppe 2 mit regeneriertem neuen Knochen gefüllt, wohingegen der osteogene Bereich in Gruppe 1 kleiner war als der in Gruppe 2 (ergänzende Abbildung 4). Darüber hinaus war das Verhältnis des mineralischen Knochengewebevolumens zum Gesamtgewebevolumen in Gruppe 2 mit 29,31 (9,74) % deutlich höher als in Gruppe 1 [22,2 (7,44) %] (p < 0,05). Auch die Dichte des Mineralknochens im distalen Bereich war auf koronalen Bildern höher als im mittleren und mesialen Bereich und auf sagittalen Bildern in den oberen Bereichen eine höhere Dichte als in den unteren Bereichen.

Eine histomorphologische Auswertung wurde an einem Dünnschnitt jeder Probe in der Koronalebene durch die Mitte der Ti-Gittergerüste in Gruppe 1 und in der Sagittalebene durch die Mitte der Gerüste in Gruppe 2 durchgeführt. Die resultierenden Fluoreszenzmikroskopaufnahmen zeigten, dass das Mineral Gewebe (markiert mit Calcein und Tetracyclin) wurde entlang der neuen Knochenoberflächen als grüne bzw. gelbe Fluoreszenz abgelagert (ergänzende Abbildung 5). Die Rate der neuen Knochenmineralisierung, definiert als Knochenmineralisierungs-Appositionsverhältnis (MAR, µm/Tag), wurde basierend auf dem Abstand zwischen den beiden Fluoreszenzmarkern bestimmt. Die MAR betrug 2,65 (0,55) µm/Tag und 2,12 (0,62) µm/Tag in Gruppe 1 bzw. Gruppe 2, ohne signifikante Unterschiede.

Nach der Fluoreszenzbeobachtung wurde der regenerierte neue Knochen im Gerüst in nicht entkalkten Schnitten untersucht, die mit Methylenblau/Säurefuchsin gefärbt waren, was verkalkten Knochen durch eine leuchtend rosa Farbe von anderen Geweben unterscheidet. Das Ti-Gittergerüst war schwarz gefärbt und das Knochenersatzmaterial war auf den Objektträgern braun gefärbt. Bilder aus Gruppe 1 zeigten einen osteogenen Bereich, der sich an den oberen und lingualen Stellen konzentrierte, während die anderen Bereiche des Gerüsts mit nicht mineralisiertem Faser- und Fettgewebe gefüllt waren. Darüber hinaus ergab die Analyse bei hoher Vergrößerung typische zwiebelartige Havers-Systeme, die sich hauptsächlich in den peripheren Regionen des osteogenen Bereichs befinden. In Gruppe 2 waren die Poren der Gerüste fast mit regeneriertem neuen Knochen gefüllt, nur 1–3 mm am oberen und unteren Rand des Gerüsts, und das mineralisierte Gewebe war in bandartigen Mustern vom distalen zum mesialen Bereich angeordnet. Das neu gebildete Knochengewebe war an einer normalen Trabekelstruktur ausgerichtet und das Knochengewebevolumen im distalen Bereich war höher als im mesialen Bereich. Am Rand des neu gebildeten Knochengewebes und des Basalknochens wurde eine deutliche Fusionslinie mit einer Ausrichtung von unten nach oben festgestellt. Darüber hinaus wurde eine vaskuloide Struktur in den intraossären und Knochenmarkshöhlen beobachtet. Bei starker Vergrößerung war ein braun gefärbter, verstreuter Knochenersatz im osteogenen Bereich verteilt, und am Rand oder in der Mitte des Knochenersatzes lagerte sich auch rosa gefärbtes mineralisiertes Gewebe ab. Für die quantitative Analyse betrugen die Verhältnisse von Knochenvolumen zum Gesamtvolumen (BV/TV) in Gruppe 1 und Gruppe 2 22,02 (6,52) % bzw. 27,36 (9,4) %, die Werte von %Tb.Ar in Gruppe 1 und Gruppe 2 betrugen 54,21 (11,86) % bzw. 44,19 (9,24) % mit erheblichen Unterschieden zwischen den Gruppen.

Für den osteogenen Bereich betrugen die BV/TV-Werte im distalen, mittleren und mesialen Bereich in Gruppe 1 25,4 (4,13) %, 22,65 (9,22) % bzw. 18,34 (6,54) %. Es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen dem distalen und mesialen Bereich beobachtet. Der Wert von %Tb.Ar im mesialen, mittleren und distalen Bereich betrug 43,90 (5,55), 50,00 (6,91) bzw. 59,25 (8,00) %, und der %Tb.Ar im distalen Bereich war deutlich höher als die der mittleren und mesialen Bereiche. Für Gruppe 2 betrugen die BV/TV-Werte im distalen, mittleren und mesialen Bereich in Gruppe 1 30,22 (4,59) %, 22,758 (5,15) % bzw. 18,93 (3,66) % und waren damit deutlich höher als die in Gruppe 2 die anderen beiden Bereiche, obwohl der BV/TV-Wert im mittleren Bereich höher war als im mesialen Bereich, ohne signifikanten Unterschied. Die %Tb.Ar-Werte im mesialen, mittleren und distalen Bereich betrugen 33,97 (9,91) %, 39,28 (9,40) % bzw. 49,19 (13,46) %, und ein signifikanter Unterschied wurde nur zwischen dem mesialen und dem distalen Bereich beobachtet ( Abb. 3).

Der verkalkte Knochen war in den Objektträgern hellrosa gefärbt, das Ti-Mesh-Gerüst war schwarz und der Knochenersatz war braun gefärbt (blaue Dreiecke). Havers-Systeme wurden bei starker Vergrößerung beobachtet (grüne Dreiecke). a Histologische Schnittbeobachtung der Gruppe 1 (geringe Vergrößerung). Maßstabsleiste, 2 mm. b Histologische Schnittbeobachtung der Gruppe 2 (geringe Vergrößerung). Maßstabsleiste, 5 mm. c Histologische Schnittbeobachtung der Gruppe 1 (starke Vergrößerung). Maßstabsbalken, 200 µm. d Histologische Schnittbeobachtung der Gruppe 2 (starke Vergrößerung). Maßstabsbalken, 200 µm. e 1. Vergleich von BV/TV in den Gruppen 1 und 2. e 2. Vergleich von %Tb.Ar in den Gruppen 1 und 2. e 3. Vergleich von BV/TV im mesialen, mittleren und distalen Bereich in den Gruppen 1 und 2. e 4. Vergleich von %Tb.Ar im mesialen, mittleren und distalen Bereich in den Gruppen 1 und 2 (*P < 0,05 im Vergleich zu Gruppe 1; #P < 0,05 im Vergleich zum mesialen Bereich in Gruppe 1; ※P < 0,05 im Vergleich zum mittleren Bereich in Gruppe 1; ☆P < 0,05 im Vergleich zum mesialen Bereich in Gruppe 2; ΔP < 0,05 im Vergleich zum mittleren Bereich in Gruppe 2).

Bei den drei an dieser Studie beteiligten Patienten verlief die Operation erfolgreich und die individuelle Platzierung des Gerüsts stimmte mit der Position der Neoplasmenresektion überein. Die postoperative Kontur war bei allen drei Patienten zufriedenstellend, ohne Hinweise auf häufige Komplikationen wie Gerüstfraktur, Lockerung, Freilegung und Gesichtslähmung im Zusammenhang mit Gesichtsnervenverletzungen.

In Fall 1 wurde der Patient drei Jahre lang nachbeobachtet (Abb. 4); Zwei Wochen nach der Platzierung des Ti-Gitter-Gerüsts genoss die Patientin ihre erste normale Mahlzeit und erholsamen Schlaf seit fast einem Jahr (wie von den Eltern des Kindes beschrieben). Ein weiteres positives Ergebnis war eine Gewichtszunahme des Kindes um 5 kg bei der einmonatigen Nachuntersuchung. Leider unterzog sich der Patient zwei modifizierten Operationen wegen desselben Myxofibroms im Oberkiefer. Regelmäßige CT-Scans nach 3, 16, 24 und 36 Monaten zeigten, dass das Gerüst mit dem lateralen Unterkieferast integriert war. In der Zwischenzeit wurde trotz der Beeinträchtigung durch Metallartefakte eine Mineralisierung von Geweben im Gerüst mit Konzentration am Kinn und im distalen Bereich des Gerüsts festgestellt, wobei der Hounsfield-Unit-Wert (HU) des Mineralisierungsgewebes etwa 450 betrug, was mit dem Knochen vergleichbar ist des Oberkiefers und des Atlas (Abb. 4). Die Emissions-CT-Bilder (ECT) zeigten signifikante Radioisotopenkonzentrationen im mittleren und linken Bereich des Gerüsts, was auf die Entwicklung von vaskularisiertem Knochengewebe schließen ließ (ergänzende Abbildung 8). Die hohe Radioisotopenkonzentration im Oberkiefer deutete auf ein Neoplasma hin, bei dem es sich zuvor bereits um das gleiche Myxofibrom handelte.

Die radiologischen Bilder zeigten, dass es zu keiner Verschiebung, Lockerung oder Bruch des Gerüsts kam und dass im Gerüst eine Mineralisierung des Gewebes mit Konzentration am Kinn und im distalen Bereich des Gerüsts festgestellt wurde.

In Fall 2 wurde der Patient nur 6 Monate lang nachbeobachtet. Die Symptome des Unterkiefers mit Linksabweichung beim Öffnen des Mundes verbesserten sich deutlich und die okklusale Beziehung war normal (ergänzende Abbildung 13). Das Kiefergelenk war während der funktionellen Bewegung stabil, einschließlich Öffnen, Schließen und seitlicher Bewegungen des Unterkiefers, ohne Abweichung oder Blockierungs- oder Luxationssymptome. Darüber hinaus zeigten die CT-Bilder, dass die Verbindung zwischen Gerüst und Restknochen in engem Kontakt stand und die 3D-Beziehung zwischen Kondylus und Kiefergrube normal war (ergänzende Abbildung 14).

In Fall 3 trat bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten kein Tumorrezidiv auf. Die Kontur war für den Patienten zufriedenstellend und es wurde keine intraorale oder extraorale Freilegung des Gerüsts beobachtet. Die Mittellinien der unteren und oberen Schneidezähne waren ausgerichtet und die okklusale Beziehung war normal (ergänzende Abbildung 15). Nach 6 Monaten wurde in der Wabe des Gerüsts mineralisiertes Gewebe nachgewiesen, und der HU-Wert lag bei etwa 450, was mit dem Spongiosaknochen des kontralateralen Unterkiefers vergleichbar ist (ergänzende Abbildung 16).

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge trat eine günstige Osteogenese in den Poren der Ti-Gittergerüste auf, und weitere aufeinanderfolgende Knochenbrücken führten eine Knochenfusion aus gebrochenen Knochenenden durch, was die anschließende Platzierung von Zahnimplantaten für eine funktionelle maxillofaziale Rekonstruktion gewährleistete. Dieses Phänomen zeigte, dass 3D-gedruckte Ti-Gittergerüste mit ausreichend Platz als verfügbares Gerüst für die Gewebezüchtung dienen könnten, um die Osteogenese zu erleichtern. Das Konzept des „Tissue Engineering“ wurde Anfang der 1970er Jahre von Green eingeführt, der mehrere Experimente durchführte, um Knorpel aus in Spicules ausgesäten Chondrozyten zu erzeugen2,24. Seitdem hat diese Technik im Bereich der Rekonstruktion von Gewebedefekten, einschließlich der Knochen-, Knorpel- und Gefäßrekonstruktion, große Aufmerksamkeit erlangt. Das Bone Tissue Engineering ist eine der frühesten und beliebtesten Anwendungen dieser Technik. Obwohl das Knochengewebe-Engineering seit fast einem halben Jahrhundert Fortschritte macht, wurden nur wenige damit verbundene Technologien in die routinemäßige klinische Praxis umgesetzt, insbesondere bei der Rekonstruktion großer Knochendefekte. Die drei Grundelemente der Technik sind Samenzellen, Gerüste und Wachstumsfaktoren. Beim Ex-vivo-Tissue-Engineering werden Gerüste mit Samenzellen und Wachstumsfaktoren außerhalb des Körpers kombiniert, um zellbeladene Gewebekonstrukte für die Implantation zu erhalten, und unter idealen Bedingungen werden die Nährstoffversorgung und die Beseitigung von Stoffwechselabfällen für die Gewebeherstellung realisiert. Vergleichbare Funktionen wurden durch umgebendes vaskuläres In-situ-Tissue-Engineering erreicht. Eine im Jahr 2019 veröffentlichte Übersicht ergab, dass mehr In-situ-Tissue-Engineering für den klinischen Einsatz zur Verfügung steht als Ex-vivo-Systeme, einschließlich Knochengewebe, während sich einige Gewebe wie Knorpel, Herz und Zentralnervensystem aufgrund eines begrenzten Angebots nicht regenerieren können endogene Zellen6. Daher ist Knochengewebe mit einer reichen Blutversorgung eine geeignete Wahl für die Umsetzung von In-situ-Tissue-Engineering-Strategien in klinischen Anwendungen.

In dieser Studie waren drei Grundelemente am In-situ-Tissue-Engineering beteiligt: Das 3D-Druck-Ti-Gitter diente als Gerüst, primäre Samenzellen und Wachstumsfaktoren wurden aus dem umgebenden Gefäßsystem rekrutiert, und autologe Knochenfragmente und allogenes Knochenmaterial verstärkten die Zelle Rekrutierung und Bereitstellung exogener Wachstumsfaktoren.

Das Gitterdesign sorgte für größtmögliche Porosität unter der Prämisse, die grundlegende biomechanische Festigkeit der Unterkieferfunktion aufrechtzuerhalten. Die in den Tierversuchen und klinischen Studien verwendeten Gerüste wurden mechanisch optimiert. Die FEA zeigte, dass die maximale Von-Mises-Spannungsverteilung der Gerüste sowohl bei Tier- als auch bei klinischen Anwendungen niedriger war als die Streckgrenze von Ti. Die Belastungsfestigkeit ist in der frühen Phase der Gerüstplatzierung am höchsten; Aufgrund des Einwachsens von Knochengewebe oder anderem Fasergewebe in das Gerüst kommt es zu einer deutlichen Verringerung der Spannungsverteilung25,26. Basierend auf mechanischer Optimierung wurde die Porengröße des Gerüsts auf 3–5 mm und die Trabekel auf 0,2–0,5 mm ausgelegt, um die verwendete Ti-Menge zu reduzieren. Dieses Design erleichtert den Austausch von Nährstoffen und funktionellen Zellen. Unterdessen kann die Porengröße bestimmen, wie sich Stammzellen differenzieren; Wie in früheren Studien beschrieben27,28: Porengrößen >200 µm sind besser für die Bildung von nichtmineralisiertem und vollständig mineralisiertem Knochengewebe geeignet. Beispielsweise erfordert die Knochenbildung eine Mindestporengröße von 100–150 µm, während die Vaskularisierung Poren >300 µm erfordert. Im Allgemeinen wird für Zellwachstum und vollständige Erholung eine Porengröße von 50–1000 µm empfohlen.

Die Herausforderung bei der Herstellung von Ti-Gittergerüsten besteht darin, dass die Porosität 90 % übersteigt. Glücklicherweise erleichterte die 3D-Drucktechnik den Prozess mit den verfügbaren Metall-3D-Druckstrategien, einschließlich SLM und Elektronenstrahlschmelzen (EBM). Frühere Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Ti-Implantaten bei der Rekonstruktion von Knochendefekten im Oberkiefer, die mit SLM oder EBM hergestellt wurden, nach einer Langzeitbeobachtung bestätigt17,29. SLM ist eine additive Fertigungstechnik, bei der Objekte durch Schmelzen und Verfestigen aufeinanderfolgender Schichten pulverförmiger Materialien hergestellt werden und 3D-Objekte durch Wiederholen dieser Schritte für jede Schicht hergestellt werden. EBM ist eine Pulverbett-Fusionstechnik, bei der jede Scheibe in zwei Bereiche unterteilt und die erforderlichen Teile innerhalb dieser Grenzen hergestellt werden11,30,31,32. Im Vergleich zu SLM verfügt das von EBM hergestellte Gerüst über günstige mechanische Eigenschaften für höhere Energie, jedoch mit einer geringeren Genauigkeit im Vergleich zu SLM16,33,34,35. In dieser Studie haben wir die SLM-Technik aufgrund der hohen Genauigkeitsanforderungen bei der Gerüstherstellung angewendet, wobei der Unterkiefer nicht der tragende Bereich war.

Maxillofaziale Knochen sind bei der Rekonstruktion von Knochendefekten ein Ziel von 3D-Drucktechniken, vor allem weil sie höhere patientenspezifische Anforderungen stellen als andere Regionen. 3D-Druck in Kombination mit computergestütztem Design kann die Herstellung komplexer und hochgradig personalisierter Strukturen ermöglichen. Ärzte berichten seit 2011 über den 3D-Druck von Unterkieferprothesen. Um das ultimative Ziel der Unterkieferrekonstruktion – die Wiederherstellung der Okklusionsfunktion – zu erreichen, wurde ein Design mit einem vormontierten Zahnimplantat und einer 3D-gedruckten Unterkieferprothese vorgeschlagen. Lee et al. stellte eine poröse Unterkieferprothese in Kombination mit vormontierten Zahnimplantaten her, die die Zahnfleischheilung durchdrangen; Allerdings wurde das Abutment aufgrund einer Infektion um das Abutment herum kürettiert20. Kim et al. installierte herkömmliche Zahnimplantate vor der Implantation der Prothese in das Loch einer Unterkieferprothese, wobei die Zahnimplantate vollständig in die Mundschleimhaut eingetaucht waren und die Krone und das Abutment nach der Heilung des Weichgewebes eingesetzt wurden. Leider störte eine ungünstige Schleimhautheilung den erwarteten Wiederherstellungsplan18. Jo et al. rekonstruierte einen diskontinuierlichen Defekt im Unterkiefer mit einem porösen, maßgeschneiderten Ti-Implantat, das mithilfe der EBM-Technologie hergestellt wurde, obwohl im porösen Bereich eine geringe Migration neuen Knochens beobachtet wurde36. Obwohl es einige Einschränkungen gab, die die endgültige Wiederherstellung der okklusalen Funktion einschränkten, insbesondere die ungünstige Heilung des Weichgewebes um Implantate herum, sind einige Details aus diesen Studien wichtig zu beachten: Die verdeckte Heilung war für den Erfolg des Zahnimplantats wichtig, und das Design der porösen Struktur war von Vorteil für die Migration von Knochengewebe. Darüber hinaus ergaben frühere Studien, dass die Grenzfläche zwischen Weichgewebe und Knochen Infektionen besser widerstehen kann als die Grenzfläche zwischen Weichgewebe und Metall37,38,39,40. Daher erwarteten wir, die damit verbundenen Einschränkungen zu überwinden, indem wir eine ausreichende und qualitativ hochwertige Osteogenese um die Prothese herum fördern, die das Weichgewebe vor Infektionen und Freilegung schützen kann, und anschließend Zahnimplantate in den regenerierten Knochen einsetzen, um eine endgültige Wiederherstellung der okklusalen Funktion zu erreichen.

Glücklicherweise zeigten Ergebnisse von In-vivo-Tests wie Spiral-CT, ECT und PET/CT, dass die HU-Werte der Gewebe im Gerüst in den Fällen 1 und 3 mit denen anderer Kiefer- und Gesichtsknochen vergleichbar waren. Die PET/CT-Bilder Die Ergebnisse des Tierversuchs zeigten bemerkenswerte radioaktive Konzentrationen in den Operationsregionen sowohl der Gruppen 1 als auch 2, was das Vorhandensein eines vaskularisierten aktiven Knochenstoffwechsels in den Poren des Gerüsts belegte. Ein ähnliches Phänomen wurde im mittleren und linken Bereich des Gerüsts in Fall 1 beobachtet. Die anschließende histologische Analyse bestätigte die Mineralisierung des Knochengewebes, das sich im Inneren des Gerüsts gebildet hatte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass die Menge an osteogenem Knochen vom distalen zum mesialen Bereich abnahm und das Knochengewebe in den zentralen, lingualen und intraoralen Bereichen des Gerüsts statt in den peripheren bukkalen und extraoralen Bereichen konzentriert war. Dieses Phänomen weist darauf hin, dass die Ernährung für die Osteogenese hauptsächlich aus der zentralen Blutversorgung stammt. Die Blutversorgung des Unterkiefers umfasst hauptsächlich das zentrale inferiore alveoläre Gefäßnervenbündel und periphere intraperiostale Gefäße. In dieser Studie wurde in Tierversuchen das zentrale inferiore alveoläre neurovaskuläre Bündel auf der lingualen Seite des Unterkiefers reserviert, um eine ausreichende zentrale Blutversorgung vom distalen zum mesialen Bereich sicherzustellen. Die periphere intraperitoneale Blutversorgung spielt bei der segmentalen Osteogenese des Unterkieferknochens eine untergeordnete Rolle. Darüber hinaus könnte die Diskrepanz in der Osteogenese zwischen dem intraoralen und dem extraoralen Bereich auf den paraoralen Hautschnitt zurückzuführen sein. In dieser Studie wurden die Zähne im Voraus gezogen und die Mundschleimhaut konnte vor der Resektionsoperation und der rekonstruktiven Therapie vollständig heilen. Im Vergleich zum extraoralen Bereich führte die vollständige intraperitoneale Injektion in die Gingiva nach der Zahnextraktion zu einer besseren Wiederherstellung der Blutversorgung. Die paraorale Inzision ist die traditionelle Wahl für die segmentale Resektion und Rekonstruktion des Unterkiefers41,42. In Fall 1 wurden eine ähnliche chirurgische Strategie und ein aktiver Osteogenesebereich beobachtet. Der mögliche Mechanismus ist die Verwendung des Körpers als Bioreaktor auf der Grundlage der arteriovenösen Schleife oder des arteriovenösen Bündels43,44,45. Die in unserer Studie angewandten Strategien waren alle für den klinischen Einsatz günstig, einschließlich der Gefäßreservierung, der Wahl des chirurgischen Schnitts und der Anwendung der chirurgischen Strategie.

Obwohl verschiedene Knochentransplantationsstrategien zur Bewältigung der Rekonstruktion segmentierter Knochendefekte eingesetzt wurden46,47,48, bleibt der mögliche osteogene Mechanismus unklar. Eine weitere Untersuchung histologischer Bilder könnte Hinweise liefern. Gruppe 1 zeigte zahlreiche Havers-Systeme, die im Randbereich des neu gebildeten Knochens angeordnet waren, und einige blockartige Knochengewebe mit deutlichen Grenzen innerhalb des Knochengewebes (Abb. 3). Das Havers-System war auch im peripheren Bereich des inneren blockartigen Knochengewebes angeordnet. Reifer Knochen besteht aus peripherem kortikalem Knochen und zentralem trabekulärem Knochen, wobei regelmäßig angeordnete haverssche kortikale Knochensysteme darauf hinweisen, dass ein osteogener Zyklus abgeschlossen ist. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das innere blockartige Knochengewebe der primäre osteogene Kern ist. Das anschließende osteogene Verfahren entwickelte sich um den primären osteogenen Kern herum und bildete schließlich die endgültige Knochenstruktur. Der primäre osteogene Kern bestimmt die endgültige osteogene Region, die Bildung des primären osteogenen Kerns scheint jedoch spontan und unvorhersehbar. Der Bereich des regenerierten Knochens im Gerüst war in Gruppe 2 größer als in Gruppe 1, was möglicherweise auf die weitverbreiteten multiplen osteogenen Kerne zurückzuführen ist, die aus autologen Knochensplittern in Kombination mit Knochenersatzstoffen stammen, die die Gerüste füllten. Das Phänomen der geringeren Dichte des Knochengewebes in Gruppe 2 als in Gruppe 1 legt nahe, dass eine spontane Osteogenese ohne Knochenersatzstoffe die Bildung einer idealen Knochenmikrostruktur begünstigen würde. Unterdessen spiegelte die quantitative Analyse aus PET/CT und Doppelfluoreszenz auch einen ähnlich höheren Knochenstoffwechsel und eine höhere Mineralisierung in Gruppe 1 wider. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Die an dieser Studie beteiligten Fälle bestanden aus drei Altersgruppen: Säuglinge mit schnellem Wachstum und schneller Entwicklung, Patienten mittleren Alters mit stabilem Stoffwechsel und ältere Patienten mit vermindertem Stoffwechsel. Die Gerüstimplantation wurde bei Probanden aus den drei Altersgruppen mit günstiger Konturrekonstruktion durchgeführt. Darüber hinaus rekonstruierten die Gerüste aus Sicht der Knochendefektregion drei Arten von Unterkiefersegmentdefekten: den bilateralen Unterkieferkörper, den einseitigen Unterkieferteilkörper mit dem Gelenk und den einseitigen Unterkieferteilkörper. Die oben genannten segmentalen Knochendefekttypen stellen auch unterschiedliche mechanische und osteogene Anforderungen dar. Nach mechanobiologischer Optimierung erwiesen sich die Gerüste als für normale physiologische Bewegungen mit geringeren Titanmengen geeignet und förderten gleichzeitig die Osteogenese in den Fällen 1 und 3. Fall 3 erwies sich als der vielversprechendste für eine breite klinische Anwendung und wurde nach mechanischem als Prothesenersatz eingestuft Komplikationen der Originalprothese. Diese Art von Fall hat folgende Vorteile: Erstens spiegeln die mechanischen Schwierigkeiten der Originalprothese, einschließlich Bruch, Lockerung oder Ermüdung, das ungünstige mechanische Design der Originalprothese wider. Darüber hinaus würden mechanobiologisch optimierte Prothesen das Risiko mechanischer Komplikationen verringern. Zusätzlich zu den Fällen 1 und 2 wurden die Zähne in der vorherigen Operation gezogen und die Mundschleimhaut konnte vor der rekonstruktiven Therapie vollständig heilen. Diese chirurgische Strategie schützte die intraorale Schleimhautblutversorgung für die Gewebeheilung und Osteogenese trotz der durch die Strahlentherapie verringerten Blutversorgung.

Obwohl die begrenzte Stichprobengröße und die Bewertungsmethoden das weitere Verständnis des osteogenen Mechanismus bei der Rekonstruktion segmentierter Knochendefekte einschränken, haben die verfügbaren Daten aus Tierversuchen und klinischen Studien gezeigt, dass diese Technik eine günstige Osteogenese und eine weitere Rekonstruktion der Kontinuität der Knochenstruktur ermöglichen kann.

Ziel dieser Studie war es, 3D-gedruckte Titangittergerüste herzustellen und die grundlegende biomechanische Festigkeit der Unterkieferfunktion aufrechtzuerhalten. Die Porosität des Gerüstes soll so weit wie möglich erhöht werden. Wir haben auch die Auswirkungen der Knochenregeneration auf Unterkiefersegmentdefekte in Tierversuchen und klinischen Studien untersucht. In dieser Studie haben wir ähnliche mechanische Titangittergerüste mithilfe der FE-Technik hergestellt, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber typischen mechanischen Ausfällen sicherzustellen. Wir stellten segmentale Unterkieferdefekte von 4 cm bei 20 Beagle-Hunden fest, die in zwei Versuchsgruppen aufgeteilt wurden, um ihre osteogenen Wirkungen in vivo zu bewerten. Drei Patienten mit segmentalen Unterkieferdefekten wurden mit einer 3D-Druck-Titangittergerüstimplantation behandelt, um ihre klinischen Auswirkungen zu untersuchen.

Tierversuchsverfahren wurden gemäß den Richtlinien der Ethical Review of Laboratory Animal Welfare (GB/T358922018) durchgeführt und vom Institutional Animal Care and Use Committee des Chinese PLA General Hospital (Peking, China) genehmigt und überwacht. Genehmigungsnr. 2017- D13–15). Die klinische Studie wurde am 28. März 2019 von der medizinischen Ethikkommission des chinesischen PLA General Hospital genehmigt und überwacht (Peking, China, Genehmigungsnummer S2019–065–01) und in der Registrierungsplattform für klinische Studien registriert (Registrierungsnummer: ChiCTR2300072209). Von allen Patienten oder ihren Erziehungsberechtigten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, und die Autoren bestätigten, dass die Teilnehmer der Humanforschung eine Einverständniserklärung zur Veröffentlichung der Bilder in den Abbildungen abgegeben haben. 5 und 6 sowie ergänzende Abbildungen. 9, 12, 13 und 15.

Chirurgisches Schnittdesign. a Exposition gegenüber Neoplasmen. b Neoplasma-Exzision. c Gerüstimplantation und -fixierung. d, e Autogenes Knochenfragment, das in die Pore des Gerüsts eingefüllt wird. f Naht.

a Freilegung einer gebrochenen Ti-Platte. b Autogene Knochenfragmentpräparation mit der Knochenmühle. c, d Gerüstimplantation und -fixierung. e, f Autogene Knochenfragmente, die in die Pore des Gerüsts eingefüllt werden.

Basierend auf einer früheren Studie10 wurde eine Diamant-Elementarzelle verwendet, um durch Zufallsverteilung eine trabekelartige Struktur zu konstruieren, und 3D-Modelle dieser Strukturen wurden mit der 3-Matic-Software (Materialise, Leuven, Belgien) entwickelt. Zur einfachen Befüllung mit autogenen Knochenpartikeln oder Biomaterialien wurde ein Porendurchmesser im Bereich von 5 bis 8 mm gewählt, die Strukturdurchmesser lagen bei 0,3–0,5 mm.

Um die biomechanischen Eigenschaften der Gerüste unter okklusalen Bedingungen zu untersuchen, wurden drei Belastungsfälle simuliert: vertikale Belastung mit 100 N (Belastung I), geneigte Belastung mit einem 30°-Winkel von 100 N (Belastung II) und vertikale Belastung mit 200 N ( Beladung III). Gemäß dem Von-Mises-Streckkraftkriterium wurden die mechanischen Eigenschaften der verschiedenen Gerüste durch Vergleich der maximalen Von-Mises-Spannung mit ihrer Streckgrenze (897 MPa)49 bewertet. Als Kriterium für die Bewertung der Konfiguration wurde daher die größtmögliche Sicherheit zur Vermeidung mechanischer Ausfälle herangezogen.

3D-Ti-Gittergerüste wurden mit SLM (Concept Laser, Concept Laser GmbH, Deutschland) hergestellt. Vom unteren Rand bis zum oberen Rand des Unterkiefers wurde ein Gerüst gedruckt. Vor dem präklinischen In-vivo-Modell wurde das Gerüst einer Reihe von Nachbearbeitungsverfahren unterzogen, darunter das Entfernen der Stützteile, Entstauben, Säureätzen, Wärmebehandlung sowie Polieren und Sterilisieren (Ergänzende Abbildung 1, Ergänzende Abbildung 7, Ergänzende Abbildung). . 11 und Abb. 6).

In dieser Studie wurden zwanzig erwachsene Beagle-Hunde (Gewicht: 12 ± 3,4 kg; Alter: > 2 Jahre) verwendet. Vor der Gerüstimplantation wurden einseitige Molaren und Prämolaren von Beagle-Hunden unter Vollnarkose mit intravenöser Pentobarbital-Injektion (3 %, 30 mg/kg, Merck Drugs & Biotechnology, Deutschland) extrahiert und eine endotracheale Intubation mit 2 % Sevofluran-Anästhesie und Analgesie durchgeführt intramuskuläre Injektion von Bucinazinhydrochlorid (4 mg/kg) für 3 Tage nach der Operation. Darüber hinaus wurden fünf Tage lang Antibiotika (Ampicillin, 12,5 mg/kg, China) verabreicht, um eine Infektion nach der Operation zu vermeiden. Drei Monate nach der Zahnextraktion wurde unter Vollnarkose eine Spiral-CT (Philips Brilliance iCT, Philips, Niederlande) der Unterkieferregion der Beagle-Hunde durchgeführt. Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wurde das DICOM-Datum für die Gerüstkonstruktion und -optimierung verwendet.

Zwanzig erwachsene Beagle-Hunde erlitten einen Unterkieferdefekt kritischer Größe von 4 cm Länge, der auf der Seite des zahnlosen Bereichs entstand. Das Verfahren ist in Abb. 7 dargestellt. Die Verfahren zur Anästhesie, Analgesie und Infektionsvermeidung entsprachen denen früherer Zahnextraktionsoperationen. Nach dem Einschnitt aus der extraoralen Haut wurde eine 3D-Druck-Führungsplatte im bukkalen Bereich des Unterkiefers befestigt und mit orthopädischen Mikrokraftsystemen ein 4 cm großer Segmentdefekt erzeugt. Gleichzeitig wurde das untere alveoläre neurovaskuläre Bündel zum Schutz anatomisiert und auf der lingualen Seite lokalisiert. Anschließend wurde das 3D-Druck-Ti-Gittergerüst mit Schrauben befestigt. Zehn Tiere in Gruppe 1 wurden nur mit einer Gerüstimplantation behandelt, ohne dass zusätzliche Materialien transplantiert wurden. Bei den zehn Tieren in Gruppe 2 wurden die Gerüstlücken mit autologen Knochenspänen in Kombination mit Knochenersatzstoffen (Bio-Oss, Geistlich Pharma AG, Schweiz) gefüllt und mit resorbierbarem Kollagen (Bioguide, Geistlich Pharma AG, Wolhusen, Schweiz) abgedeckt. Nach der Platzierung des Drainagestreifens wurden das Unterhautgewebe und die Haut Schicht für Schicht mit Einzelknopfnähten vernäht. Um übermäßige Okklusionskräfte zu vermeiden, wurde Halbflüssigkeit zugeführt. Anschließend wurden die Tiere 18 Monate nach der Operation einer Spiral-CT unter Vollnarkose unterzogen. Aufgrund der COVID-19-Pandemie war die Spiral-CT-Nachuntersuchung jedoch unvollständig. Ein Tier in jeder Gruppe wurde für die Bewertung des Knochenstoffwechsels im Gerüst ausgewählt und 18 Monate nach der Implantation mittels Einzelphotonen-ECT/CT (SPECT/CT) überwacht.

a Freilegung der Unterkieferregion. b Fixierung der Führungsplatte. c 4-cm-Segment-Defektpräparation des Unterkiefers und Anatomie des unteren alveolären neurovaskulären Bündels. d Ti-Mesh-Gerüst. e Gerüstimplantation und -fixierung. f Naht. g Autogene Knochenfragmentpräparation mit der Knochenmühle. h Autogenes Knochenfragment kombiniert mit Knochenersatzmaterial, gefüllt in die Pore des Gerüsts. Ich nähe.

Nach 18 Monaten wurden alle Tiere gemäß den folgenden Verfahren eingeschläfert: Die Tiere wurden vor der Einschläferung mit einem Elektrokardiogramm überwacht, vor der Ernte wurde eine Übernarkose mit Pentobarbital (3 %, 100 mg/kg) intravenös injiziert, nach Vitalfunktionen, einschließlich Atmung, Da keine Herzfrequenz festgestellt wurde und eine Zyanose der Zunge beobachtet wurde, wurden Unterkiefer mit Gerüsten für Mikro-CT-Scans und histologische Analysen entnommen. Calcein (8 mg kg-1, Sigma Chemicals Co., USA) und Tetracyclin (50 mg kg-1, Amresco Ltd., USA) wurden an den Tagen 4 und 14 vor der Euthanasie durch intramuskuläre Injektion verabreicht, und die Tiere wurden zur Bestimmung getötet neue Knochenregeneration und -ablagerung.

Vor der histologischen Analyse wurden die beiden Probengruppen mittels Mikro-CT (Siemens Inveon MM Micro CT, Deutschland) gescannt. Es wurde ein 3D-Bild mit einer isotropen Voxelgröße von 80 µm rekonstruiert. Das mehrstufige Schwellenwertverfahren (der Schwellenwert für Knochen und Materialien) wurde angewendet, um Knochen von anderen Geweben zu unterscheiden. Die aus den Scans gewonnenen Bilder wurden für die quantitative Analyse verwendet. Zu den interessierenden Regionen (ROIs) gehörten Gewebe innerhalb des Gerüsts. Für die Analyse wurden BV/TV bestimmt.

Die Proben wurden sieben Tage lang in 75 %igen Alkohol getaucht und dann mit einer abgestuften Reihe von Verdünnungen aus Ethanol und 100 % Aceton dehydriert. Die Proben wurden in Polyesterharz eingebettet und montiert, und 100 µm dicke, nicht entkalkte Schnitte wurden mit einem Sägemikrotom (Leica SP 1600, Leica Microsystems, Deutschland) geschnitten, wobei die Bilder mit einem Fluoreszenzmikroskop (OLYMPUS BX53, Tokio, Japan) aufgenommen wurden mit dem digitalisierten Bildanalysesystem (OsteoMeasureTM) analysiert. Mineralisiertes Knochengewebe wurde mit zwei verschiedenen Fluoreszenzmarkern markiert. Der Abstand zwischen den beiden Fluoreszenzmarkern (gelb und grün) zeigte das neue Knochenmineralisierungsverhältnis an, definiert als Mineralappositionsverhältnis (MAR, µm/Tag).

Nach der fluoreszenzbeobachtungsbasierten Auswertung wurden die Schnitte mit Methylenblau/Säurefuchsin gefärbt und unter Verwendung eines digitalisierten Bildanalysesystems (OsteoMeasureTM) in Verbindung mit einem Lichtmikroskop (OLYMPUS BX53, Tokio, Japan) analysiert. Die ROIs wurden als Profile der Gerüste entsprechend der Größe des Osteotomiedefekts bestimmt, und das mineralisierte Knochengewebe und die Ti-Gittergerüste wurden als Prozentsatz der Gesamtfläche des ROI berechnet.

Die Daten wurden mit SPSS für Windows (Version 26.0; IBM, Armonk, NY) analysiert. Da die Normalverteilung der Daten aufgrund der geringen Stichprobengröße nicht bestätigt werden konnte, wurden die Daten als Median (Interquartilbereich) ausgedrückt. Der Vergleich von Gruppe 1 und Gruppe 2 wurde mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, während der Vergleich zwischen den distalen, mittleren und mesialen Bereichen mit dem Friedman-Test durchgeführt wurde. Unterschiede wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.

Bei drei Patienten wurde in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie des Allgemeinen Krankenhauses der Chinesischen Volksbefreiungsarmee (PLA) eine Neoplasie des Unterkiefers diagnostiziert und sie benötigten nach der Operation eine Knochendefektrekonstruktion. Jeder Patient erhielt ein individuelles Ti-Gitter-Gerüstdesign, das mithilfe einer Metall-3D-Drucktechnik hergestellt wurde (ergänzende Abbildung 7, ergänzende Abbildung 11 und Abbildung 6). Das Ti-Gittergerüst entsprach dem Bereich des osteotomierten Unterkiefers. Die Einzelheiten der drei klinischen Studien sind wie folgt:

Fall 1: Eine 3-jährige Patientin litt unter Schwierigkeiten beim Füttern und Atmen aufgrund der Kompression durch eine große Neubildung des Unterkieferkörpers. Die präoperative pathologische Untersuchung ergab ein Zementom. Spiral-CT-Bilder zeigten, dass sich der Bereich des Neoplasmas an der Vorderkante des bilateralen Unterkieferastes befand. Die Reichweite der Segmentdefekte betrug ca. 10 cm (Ergänzende Abbildung 6). In Anbetracht des Alters des Patienten und der Merkmale des Neoplasmas würde der Patient zahlreiche Operationen zur Unterkieferrekonstruktion benötigen, eine autogene Knochentransplantation aus dem Beckenkamm, den Rippen oder dem Wadenbeinknochen (die relativ klein waren) entsprach nicht den Anforderungen der Rekonstruktion und sekundäre Knochentransplantation. Eine rekonstruierte Platte (R-Platte) kann durch vorheriges Biegen zu einem Bruch oder einer Freilegung führen. Daher wurde in unserer Studie ein Rekonstruktionsplan vorgeschlagen, der mit der Implantation eines Ti-Gittergerüsts erstellt wurde (Abb. 5). Das Gerüst wurde mittels SLM hergestellt. Um die Genauigkeit sicherzustellen, wurden die Neoplasmenresektion und die Gerüstimplantation unter Verwendung einer Führungsplatte durchgeführt. Autologe Beckenknochenfragmente wurden mit einer Knochenmühle (USTOMED, Deutschland) präpariert und die unteren alveolären neurovaskulären Bündel wurden reserviert und während der Operation auf der lingualen Seite des Unterkiefers platziert (Abb. 5). Die Ergebnisse der postoperativen Paraffinschnitte deuteten auf ein Myxofibrom hin. Die Spiral-CT wurde 3, 5, 16, 24 und 36 Monate postoperativ durchgeführt. Die ECT wurde angewendet, um den Knochenstoffwechsel im Gerüst 36 Monate nach der Operation zu bewerten.

Fall 2: Ein 39-jähriger Mann litt seit etwa fünf Monaten an einer schmerzlosen Neubildung im linken Gesichtsbereich, begleitet von Trismus (ergänzende Abbildung 9). Spiral-CT-Bilder zeigten eine offensichtliche Knochenzerstörung des Unterkieferkörpers und des Ramus (ergänzende Abbildung 14). Basierend auf der Knochenzerstörung haben wir ein Ti-Gittergerüst entworfen, das vom distalen Teil des linken unteren zweiten Prämolaren bis zum Kiefergelenk reicht (ergänzende Abbildung 10). Der Bereich der Segmentdefekte betrug ca. 7 cm. In Anbetracht der langfristigen okklusalen Auswirkungen in diesem Alter wurde eine R-Platten-Restaurierung aufgrund des Risikos einer Fraktur und Freilegung ausgeschlossen. Gleichzeitig lehnte der Patient eine autogene Knochentransplantation wegen schwerer körperlicher Arbeit ab. Daher wurde für die Rekonstruktion ein 3D-Druck-Unterkiefergerüst hergestellt und die Kiefergrube aus hochpolymerem Polyethylen mittels einer subtraktiven Fertigungstechnik hergestellt (ergänzende Abbildung 11). Die Neoplasie wurde unter operativer Anleitung reseziert. Anschließend wurde ein individualisiertes, patientenspezifisches Ti-Gittergerüst ohne weiteres Füllmaterial implantiert (ergänzende Abbildung 12). Um Okklusionsstörungen zu vermeiden, wurde die Gerüstplatzierung auf Basis einer intermaxillären Ligatur durchgeführt. Die Ergebnisse der intraoperativen tiefgefrorenen und postoperativen Paraffinschnitte deuteten auf ein Plattenepithelkarzinom hin. Drei und sechs Monate nach der Operation wurde eine Spiral-CT durchgeführt.

Fall 3: Bei einem 64-jährigen männlichen Patienten wurde eine Frakturrekonstruktion mit einer Titanplatte durchgeführt. Bei dem Patienten wurde ein Jahr vor der Ti-Plattenfraktur ein Segmentschnitt des rechten Unterkiefers aufgrund eines Plattenepithelkarzinoms und einer Ti-Platten-Rekonstruktion durchgeführt. Einen Monat nach der Operation wurde eine lokale Kopf-Hals-Strahlentherapie durchgeführt. Nach der postoperativen Nachuntersuchung wurden keine Anzeichen eines Tumorrezidivs beobachtet. Es wurde keine Freilegung der Haut oder der intraoralen Gingiva beobachtet. Der Bereich der Segmentdefekte betrug ca. 4 cm. Eine Behandlung mit einer R-Platte wurde wegen der erneuten Frakturgefahr ausgeschlossen. Eine autogene Knochentransplantation wurde aufgrund des schlechten Gefäßzustands an der Empfängerstelle, der auf eine frühere Operation und Strahlentherapie zurückzuführen war, ausgeschlossen. Für den Patienten wurde ein mechanisch optimiertes, patientenspezifisches Ti-Gittergerüst (Abb. 6) geplant. Die Implantation des Gerüsts erfolgte über einen vorherigen submandibulären Zugang. Nachdem das Gerüst im Defektbereich befestigt war, füllten autologe Beckenknochenfragmente die Poren des Gerüsts (Abb. 6). Abschließend wurde ein extraoraler Schnitt schichtweise vernäht.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Research Reporting Summary.

Alle zur Bewertung oder Reproduktion der Schlussfolgerungen erforderlichen Daten sind im Papier und/oder in den ergänzenden Materialien verfügbar. Alle während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich, wenn qualifizierte Forscher Kontakt aufnehmen und eine Datennutzungsvereinbarung unterzeichnet werden musste.

In dieser Studie wurde kein benutzerdefinierter Code oder mathematischer Algorithmus verwendet. Experimentelle Datenstatistiken in dieser Studie wurden mit SPSS v26.0 durchgeführt und als Median (Interquartilbereich) ermittelt und dargestellt. Der Vergleich von Gruppe 1 und Gruppe 2 wurde mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, während der Vergleich zwischen den distalen, mittleren und mesialen Bereichen mit dem Friedman-Test durchgeführt wurde. Unterschiede wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.

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Diese Arbeit wurde vom National Key Research and Development Program of China (Grant-Nummer: 2017YFB1104103), dem Beijing Science and Technology Project (Grant-Nr. D131100003013001) und dem Key R&D Program der Provinz Shaanxi (Grant-Nr. 2020SF-023) finanziert. . Wir danken außerdem Yan Gao und Nuo Cheng für ihre Unterstützung bei der Probenauswertung. Wir danken Shanghai Reborn Sci. & Technik. Co. Ltd., Beijing Zhong An Tai Hua Technology Co., Ltd. Shen Zhen Excellent Technology Co., Ltd., für die Unterstützung bei der Gerüstherstellung während der Studie.

Abteilung für Stomatologie, Erstes Medizinisches Zentrum des PLA General Hospital, Peking, China

Yongfeng Li, Huawei Liu, Lei Xiang, Xiaodan Mu und Min Hu

Beijing Advanced Innovation Center for Biomedical Engineering, Beihang University, Peking, 100083, China

Chao Wang & Lingling Zheng

Nanchang University Fuzhou Medical College, Fuzhou, 344000, China

Rongzeng Yan

Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Fakultät für Stomatologie, Medizinische Universität Xi'an, Xi'an, China

Changkui Liu

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YL verfasste die ethische Tier- und Medizingenehmigung sowie das Papier, führte Gerüstdesign, Tierversuche, Röntgenscans, histologische Analysen, Interpretationen und Datenanalysen durch. HL führte Patientenoperationen und radiologische Nachuntersuchungen durch und überarbeitete die Arbeit. CW und LZ führten das Gerüstdesign und die Finite-Elemente-Analyse durch. RY, LX und XM leisteten Unterstützung bei der Tierpflege, Chirurgie, Anästhesie, der Durchführung von Röntgenaufnahmen, der histologischen Vorbereitung und der Datenerfassung. CL überwachte die Studiendurchführung, Auswertung und Redaktion der Arbeit. MH war für das Studiendesign und -konzept verantwortlich und überprüfte und redigierte die Arbeit. Alle Autoren haben die Arbeit rezensiert.

Korrespondenz mit Min Hu.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Li, Y., Liu, H., Wang, C. et al. 3D-Druck eines Titan-Gittergerüsts erleichtert die Osteogenese bei Unterkiefersegmentdefekten. npj Regen Med 8, 38 (2023). https://doi.org/10.1038/s41536-023-00308-0

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Eingegangen: 04. Juli 2022

Angenommen: 23. Juni 2023

Veröffentlicht: 24. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41536-023-00308-0

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3D-Druck eines Titan-Gittergerüsts erleichtert die Osteogenese bei Unterkiefersegmentdefekten